Возникшее благодаря стремлению Павла VI восстановить диалог между Церковью и современной культурой, это собрание охватывает временной промежуток с конца XIX до начала XX века. Оно позволяет посетителям увидеть неожиданные шедевры пестрой художественной панорамы этого периода.

В состав коллекции входят картины, скульптуры и графика, подаренные за многие годы как самими художниками, так и коллекционерами, государственными и частными организациями.

Сегодня коллекция насчитывает около 8 тысяч произведений искусства, в том числе:

• Работы, выставленные на обозрение посетителей от апартаментов Борджиа до Сикстинской капеллы. Это богатое собрание итальянского и зарубежного искусства ХХ века. 
• Произведения таких мастеров, как Винсент ван Гог, Сальвадор Дали, М.З. Шагал, Карло Карра, Джорджо де Кирико, Джакомо Манцу.
• В 2011 году был открыт целый зал, посвященный творчеству Анри Матисса. Здесь хранится ценная коллекция работ, которую преподнес в дар музею сын художника, Пьер Матисс.